Klinický priebeh deficitu arginázy 1 a následky nedostatku arginázy 

Priebeh ochorenia je progresívny v dôsledku trvalo zvýšenej koncentrácie arginínu ako základného biochemického prejavu argininémie1-5.

ARG1-D počas života postupne progreduje a môže viesť k funkčným poruchám a narušeniu vykonávania každodenných aktivít2,4,8.

Deficit arginázy 1 (ARG1-D) je dedičné ochorenie prítomné už pri narodení dieťaťa, ale nemusí byť včas diagnostikované. Pacient sa môže prezentovať v akomkoľvek veku, od útleho detstva a obdobia batoľaťa až po obdobie adolescencie a dospievania a tak môže byť oneskorene diagnostikovaný2,5. Symptómy ARG1-D môžu byť neurologické, vývojové alebo funkčné2,4,8 čo má vplyv na kvalitu života nielen tým, ktorí trpia ARG1-D, ale aj tým, ktorí sa o týchto pacientov starajú.

Už po prvých mesiacoch života sa môžu objaviť progresívne príznaky ARG1-D, ktoré zahŕňajú, no nie sú obmedzené len na:

  • spasticitu dolných a horných končatín2,4,  
  • záchvaty2,4, 
  • celkové oneskorenie vývoja2,4,9,10,,
  • mentálne postihnutie2,4.  

Prejavy ARG1-D predstavujú významnú záťaž pre pacientov2,4,8 ako aj ich opatrovateľov.

Pacienti trpiaci argininémiou vykazujú progresívne a/alebo variabilné zhoršenie:

  • neuromotorickej funkcie2,4, 
  • bežnej mobilite/chôdzi2,4,11, 
  • dosahovaní vývojových míľnikov2,4,9, 
  • intelektuálnych schopnostiach2,4. 

Pacienti trpiaci argininémiou budú pravdepodobne odkázaní na celoživotnú starostlivosť ich blízkych, vzhľadom na to, že:

  • nedokážu hovoriť alebo čítať2, 
  • nemusia zvládať samostatnú chôdzu2,  
  • majú často zníženú chuť do jedla a pravidelné zvracanie4.

Progresia ochorenia ARG1-D je pre pacienta značne zaťažujúca2,4.

Pacienti trpiaci argininémiou vykazujú heterogénne príznaky progresie ochorenia a morbidity2,4,11-13.

ARG1-D progession in infancy (6 - 12 months) - may present with seizures or hyperammonemia

Novorodenecké obdobie

  • Počiatočných 6 – 12 mesiacov môže byť bezproblémových3,4,14.

Prítomné môžu byť:

  • záchvaty2,13, 
  • epizódy hyperamoniémie:
    • zvýšená dráždivosť3,4,13, 
    • stravovacie potiaže, slabá chuť do jedla3,4,13,  
    • nauzea/zvracanie3,4,13,  
    • poruchy vedomia3,4,13.  

Obdobie batoľaťa (2 – 4 roky)

  • spasticita dolných končatín (prevažne chôdza po špičkách)2,4,13, 
  • mentálne postihnutie: oneskorenie alebo prerušenie vývojových míľnikov2,4,11,13, 
  • bežné býva spontánne vyhýbanie sa príjmu bielkovín2,4,11, 
  • záchvaty: zvyčajne generalizované tonicko-klonické2,4,11,13,14. 
ARG1-D progression in toddlerhood (2- 4 years) - spasticity in lower limbs - tiptoe walking
ARG1-D progression in childhood (5 - 10 years) - progressive spasticity and variable decline in growth

Detstvo (5 – 10 rokov)

  • progredujúca spasticita2,4,11, 
  • rastová stagnácia2,4,9, 
  • variabilná stagnácia neuromotorických a intelektuálnych schopností:
    • strata normálnej schopnosti chôdze2,4,10, 
    • chabá slovná zásoba alebo strata hovorenej reči2,4. 

Dospievanie (11 – 17 rokov)

  • Potenciálna strata:  
    • schopnosti chôdze4, 
    • kontroly motility čriev a močového mechúra2,15, 
  • vážne mentálne postihnutie so stratou reči4,9. 
ARG1-D progression adolescence (11 - 17 years) - loss of ambulation and bowel and bladder control
ARG1-D progression adulthood - left untreated may result in variable decline

Dospelosť (18+ rokov)

V prípade ak argininémia ostane neliečená, ochorenie môže viesť ku predčasnej úmrtnosti2,4,9,16,17.

Optimal care of patients with ARG1-D involves an integrated, multidisciplinary team of specialists.

Liečba ARG1-D

Optimálna starostlivosť o pacientov s ARG1-D zahŕňa prítomnosť integrovaného, multidisciplinárneho tímu pozostávajúceho zo špecialistov ako sú18:

  • Odborník na dedičné poruchy, 
  • Genetik,  
  • Detský neurológ,  
  • Neurológ,  
  • Odborník na liečbu porúch pohybu, 
  • Pediater, 
  • Dietológ,  
  • Fyzioterapeut.

Štandard súčasnej liečby (prísne diétne obmedzenie, suplementácia esenciálnych aminokyselín [EAA] a eliminácia dusíka) nedokážu úplne zabrániť rozvoju symptómov a nemusia viesť k zníženiu hladiny arginínu na požadovanú úroveň1,5-7.

Súčasné doporučenia navrhujú rýchle a udržateľné zníženie miery koncentrácie arginínu v plazme, čím by sa obmedzil rozvoj príznakov ochorenia a zlepšili by sa klinické výsledky, vrátane mobility a motorických funkcií6,8,19.

  • Hladina arginínu sa zvyšuje nielen príjmom stravy, ale aj obratom metabolizmu bielkovín a endogénnou produkciou20.

  • Na prevenciu hyperamoniémie spôsobenej katabolizmom endogénnych proteínov sa môžu podávať viazače ”scavengery” dusíka3,21.

Prísne odporúčania spojené s dodržiavaním diétnych opatrení s obmedzeným obsahom bielkovín, s cieľom dosiahnutia zníženia arginínu v plazme pod cieľové hladiny, predstavujú významnú záťaž pre pacientov2,22  a ich rodiny.

  • dodržiavanie tejto diéty môže byť náročné kvôli už predošlým zavedeným stravovacím návykom2, 
  • môžu sa prejaviť poruchy príjmu potravy23, 
  • vyhodnotenie stavu ochorenia si vyžaduje pravidelné kontroly24.

Referencie:
1.Diez-Fernandez C, et al. Hum Mutat. 2018;39:1029-1050. 2. Carvalho DR, et al. Pediatr Neurol. 2012;46:369-374. 3. De Deyn PP, et al. Hyperargininemia: a treatable inborn error of metabolism. In: Guanidino Compounds in Biology and Medicine. London, UK: John Libbey Company Ltd; 1997:53-69. 4. Crombez EA, Cederbaum SD. Mol Genet Metab. 2005;84:243-251. 5. Huemer M, et al. J Inherit Metab Dis. 2016;39:331-340. 6. Häberle J, et al. J Inherit Metab Dis. 2019;1–39. 7. Burrage LC, et al. Hum Mol Genet. 2015;24:6417-6427. 8. Uchino T, et al. Hum Genet. 1995;96:255-260. 9. Prasad A, et al. J Child Neurol. 1997;12:301-309. 10. Bélanger SA, et al. Paediatr Child Health. 2018;23:403-410. 11. Cai X, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e9880. 12. Bakhiet M, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e10780. 13. Sin YY, et al. J Mol Med (Berl). 2015;93:1287-1296. 14. Scaglia F, Lee B. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C:113-120. 15. Schlune A, et al. Amino Acids. 2015;47:1751-1762. 16. Sun A, et al. Arginase deficiency. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2020. 17. Diaz GA, et al. Poster presented at: 13th European Paediatric Neurology Society (EPNS) Congress; September 17-21, 2019; Athens, Greece. Poster P06-34. 18. NORD. The Physician’s Guide to Urea Cycle Disorders. 2012. Available at: http://www.nucdf.org/documents/NORD_Physician_Guide_to_Urea_Cycle_Disorders.pdf. Accessed November 26, 2021. 19. Cederbaum SD, et al. J Inherit Metab Dis. 1982;5:95-99. 20. Morris SM. Am J Clin Nutr. 2006;83:508S-512S. 21. Qureshi I, et al. J Pediatr. 1984;104:473-476. 22. Jain-Ghai S, et al. Mol Genet Metab. 2011;104:107-111. 23. Adam S, et al. Mol Genet Metab. 2013;110:439-445. 24. Morales JA, Sticco KL. Arginase Deficiency. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2018.